公元前332年伊苏斯战役后,亚历山大大帝沿地中海东岸南征,以血腥屠城震慑反抗势力。犹太祭司主动臣服,耶路撒冷地区希腊化进程加速,名称演变为“尤迪亚”。埃及第三十一王朝因兵力空虚和法老转世传说迅速投降,波斯总督马萨塞斯交出埃及及黄金,标志埃及古典时代终结。亚历山大在孟菲斯加冕法老,并借阿蒙神预言强化统治合法性。
大流士三世在兵力占优情况下三度求和,提出割地、赔款及共享王位,但遭亚历山大拒绝。公元前331年高加米拉战役中,波斯军队溃败,大流士三世弃两河流域逃亡。亚历山大占领波斯波利斯后纵火焚城,宣称报复波斯人烧毁雅典,实则巩固统治威慑。
大流士三世逃至巴克特里亚行省,遭总督贝苏斯背叛并杀害。亚历山大以“为兄复仇”名义葬其于波斯波利斯,自称波斯王位继承者。波斯第一帝国因内斗腐败、军事失利及居鲁士原著政策缺乏凝聚力灭亡。其包容性虽促进初期扩张,却导致后期人心涣散,终被希腊化浪潮取代。
亚历山大继续东征,收编巴克特里亚贵族奥克夏特斯,借其投降巩固权威。贝苏斯因弑君成为追杀目标,凸显亚历山大利用政治权谋强化统治。波斯帝国覆灭标志中东进入希腊化时代,军事征服与文化融合并行,为后续帝国奠定基础。